化合物专利对晶型专利的创造性影响及权利要求布局的重要性--简评卡格列净晶型专利无效案

作者：鲁礼炎 隆安（上海）律师事务所 合伙人律师 专利代理人。主要从事生物技术及制药领域专利申请、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。

导读

本案专利为与2 型糖尿病治疗药物卡格列净相关的半水合物专利（即晶型专利）200780043154.7，申请人是田边三菱制药株式会社，该专利于2012年6月20日获得授权。2014年4月北京蓝丹医药对该专利提出无效宣告请求，2015年3月专利复审委员会做出无效宣告决定并判决专利权全部无效。据悉田边三菱制药已向北京知识产权法院对复审委提起了行政诉讼。本次研读对该案无效决定内容进行简要解读，并就晶型专利的创造性及撰写技巧进行了简要评析。

1裁判要点 

1）在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。

2）本领域技术人员公知，化合物的主要活性主要取决于化合物的结构，在化合物结构相同的前提下，不同晶型仅仅是化合物微观结构不同，通常不会改变化合物的活性。因此，将该化合物制成结晶型半水合物后仍然能够用于与化合物相同的医疗用途，这对本领域技术人员是显而易见的。

3）对于一种可形成晶体的化合物来说，其晶体是内部的构造质点( 如原子、分子 )呈平移周期性规律排列的固体，并具备晶格能，与具有相同化学成分的非晶体相比，晶体更具稳定性，这些内容均会促使所属领域技术人员通常会尝试将药物活性物质转化为相应的晶体。

4）重结晶是提纯固体有机化合物的重要方法，选择合适的溶剂，将被提纯的有机化合物在高温时溶解，其杂质或溶解或不溶解，趁热滤去不溶杂质，将滤液冷却，提纯物结晶析出，过滤洗涤溶剂，除去吸附在晶体表面的杂质，以得到纯的有机化合物，因此，除非特别指出，重结晶操作后得到的产物应当是晶体。

2涉案专利信息  

2.1 卡格列净简介

卡格列净为近年发展起来的一种新型口服降糖药，属钠-葡萄糖协同转运蛋白阻断剂，适用于II型糖尿病成人患者结合饮食控制和体育锻炼控制血糖，它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降。卡格列净是FDA于2013年3月29日批准的首个SGLT2阻断剂，上市剂型为口服片剂。卡格列净在美国的核心专利有US7943582、US8222219、US8513202和US7943788。

该药由田边三菱制药原研，强生旗下的杨森制药于2012年获得美国和欧盟地区的授权。该药的化合物专利和晶型专利在美欧和日本都获得授权，但是化合物专利申请在中国被驳回，授权的晶型专利也受到了无效挑战。

2.2 无效专利信息

2.3 被无效的权利要求

1. 一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有包括使用CuKα放射测量的下列2θ值的粉末X-射线衍射图谱：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。

2.根据权利要求1所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图1所示实质上相同的X-射线衍射图谱。

3. 根据权利要求1所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图2所示实质上相同的IR图谱。

4. 一种用以制备根据权利要求1、2或3所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的方法，其包括形成1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的溶液，并利用沉淀或再结晶将该半水合物从该溶液结晶。

5. 一种医药组合物，包括有效量的根据权利要求1、2或3所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物及医药上可接受的载体。

6. 结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物用于制备以下药物的用途，所述药物用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群、糖尿病并发症、动脉粥状硬化症或高血压的进展或发病。

3判决解读 

3.1 无效宣告理由

本案申请人从多个角度以不同理由和证据来无效涉案专利，可谓是准备充分，只要满足众多无效理由中的任意一个，该专利即可被无效。本次无效决定理由仅评述了第22条第3款创造性。

3.2 权利要求1是否具备创造性

第一步：权利要求1与证据  1的区别技术特征认定。

证据1是公开号为CN1829729A发明专利申请公开说明书，这是卡格列净药物化合物专利的公开文本，其公开了一种下式(I)的化合物，及其医药上可接受的盐或其前药，

说明书中公开了一系列优选化合物、其医药上可接受的盐以及其前药：……1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯……

即证据1已经公开了本专利权利要求1中涉及的具体化合物本身。

将权利要求1与证据1进行比对，二者的区别在于：证据1并未公开该化合物是结晶型半水合物，也没有公开其粉末X-射线衍射图谱。

第二步：如何确定本专利权利要求1实际解决的技术问题？

根据申请人在专利说明书中的记载：“...该式(I)化合物的半水合物的结晶型明显较非晶型化合物容易分离，且可在冷却后从该结晶作用的基质过滤、并洗涤和干燥。此外，本发明的结晶型较式(I)化合物的非晶型更为稳定。”

由此可见，较之证据1公开的技术方案，本专利权利要求1实际解决的技术问题是化合物更加稳定并容易操作（分离），所述问题是通过将化合物转变为结晶形式的半水合物而实现的。

第三步，要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见呢？

合议组的观点：

①  证据1给出了解决问题的教导：证据1中已经指出，本发明化合物可由有机合成化学中的传统公知方法例如重结晶、柱色谱法等分离与纯化。尽管证据1没有公开其涉及的具体化合物的最终形式，但本领域技术人员能够从证据1的上述记载获得这样的教导：证据1中式(I)化合物，包括本专利所涉及的具体化合物在内，是可以尝试将其结晶的化合物，且结晶是精制纯化此类化合物的方法之一。

②  解决技术问题的方式（结晶化化合物）在本领域内为常规选择：在制药领域，药物的稳定性问题是药物活性物质被发明后在其最终成为药品的过程中所要解决的技术问题，而在面对这样一个问题时，证据1已经给出了式(I)化合物是一种可形成晶体的化合物的技术教导，此外晶体更具稳定性，这些内容均促使所属领域技术人员通常会尝试将药物活性物质转化为相应的晶体。因此，本领域技术人员出于提高药物化合物稳定性的目的，有动机对该化合物进行结晶化的实践尝试,从而形成本专利权利要求1的技术方案。

③  本发明使用的具体结晶化方法能从证据1获得教导，因此显而易见：考虑本专利的制备方法，包括将粗产物或非晶型化合物溶解，利用沉淀或再结晶获得结晶型半水合物（参见本专利权利要求4），可见，本专利制备方法也没有超出本领域技术人员对重结晶的一般认知。本领域技术人员在尝试获得本发明晶体时，可以从中获得有关适用于重结晶的溶剂的启示，进而获得本专利的结晶型半水合物。

此外，合议组还从本发明未证明结晶型半水合物在性能上具有预料不到技术效果这一点出发来综合评价创造性。事实上，本专利说明书没有提供所述结晶型半水合物的任何实验数据，以证明该化合物在稳定性或者其他方面较之非晶体或其他类型的晶体具有超出本领域技术人员预期的更佳效果，仅仅是列出了该晶型的一些特征参数。

专利权人具体从以下两点进行了驳斥：

(1)   证据1尽管公开了重结晶方式，但其属于得到化合物的方法，而不是晶体，证据1没有公开制备晶体的过程。

(2)   晶体领域的可预测性低，对于某一化学物质能否形成晶体、形成何种晶体以及如何形成晶体是无法预期的，因此本专利的结晶型半水合物相对于证据1是非显而易见的，证据1公开的具体化合物多于200种，这些化合物哪些能形成晶体、能形成何种晶体都是不可知的，本专利通过了大量的创造性劳动得到了本专利保护的结晶型半水合物，具备创造性。

合议组对专利权人的上述主张不予支持，理由如下：

(1)  本领域公知，一般情况下重结晶操作后获得的应当就是晶体。

(2)  证据1虽然公开了200种化合物，但是本专利涉及的具体化合物是证据1给出的十几个优选化合物之一。本领域技术人员在选择用于结晶的化合物时，显然应当首先考虑这些优选化合物进行尝试。

 3.3  权利要求2和3（XRD和IR图谱限定）是否具备创造性

权利要求2和3使用图1所示的X-射线衍射图谱，以及图2所示的IR图谱对权利要求1所述的结晶型苯半水合物进行进一步限定。本领域技术人员知道，一旦晶体形式确定，其X-射线衍射图谱和IR图谱随即确定，因此，权利要求2和3的保护范围与权利要求1实质上相同，基于权利要求1不具备创造性的相同理由，权利要求2和3也不符合专利法第22条第3款的规定。

3.4  权利要求4（化合物制备方法）是否具备创造性

权利要求4保护权利要求1、2或3所述的结晶型半水合物的方法，其包括形成化合物的溶液，并利用沉淀或再结晶将该半水合物从该溶液结晶。

如前所述，重结晶是提纯化合物的常见手段，权利要求4限定的形成溶液、沉淀、再结晶等步骤也没有超出本领域关于重结晶的一般操作方式。在权利要求1-3不具备创造性的基础上，权利要求4也不符合专利法第22条第3款的规定。

3.5  权利要求5、6（医药组合物和用途）是否具备创造性

权利要求5保护含权利要求1、2或3所述的结晶型半水合物及医药上可接受的载体的医药组合物。证据1公开了本发明的化合物(1)或其医药上可接受的盐可经口或非胃肠投药，且可以合适的医药制剂形式使用，公开了式(I)化合物可形成药物组合物，在权利要求1-3不具备创造性的基础上，权利要求5也不符合专利法第22条第3款的规定。

56 27633 56 15535 0 0 3175 0 0:00:08 0:00:04 0:00:04 3174利要求6保护权利要求1-3所述的结晶型半水合物用于制备以下药物的用途。而证据1公开了式(I)化合物可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病以及延迟性伤口愈合等疾病。本领域技术人员公知，化合物的主要活性主要取决于化合物的结构，在化合物结构相同的前提下，不同晶型仅仅是化合物微观结构不同，通常不会改变化合物的活性。因此，将该化合物制成结晶型半水合物后仍然能够用于与化合物相同的医疗用途，这对本领域技术人员是显而易见的。因此，在权利要求1-3不具备创造性的基础上，权利要求6也不符合专利法第22条第3款的规定。

合议组最终基于以上证据得出本专利的所有权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性，做出了宣告专利全部无效的审查结论，并且对请求人提出的其他证据和无效宣告理由就没有再进行评述。

4观点及建议 

4.1 权利要求2和3布局的必要性

虽然本发明权利要求1已经使用了XRPD数据来表征晶体，但在权利要求2和3中又使用了该半水合物的XRPR和IR的图谱对其进行表征，公知的晶体形式的确定意味着X-射线衍射图谱和IR图谱随即确定，但是笔者并不认同合议组认为权利要求2和3的保护范围与权利要求1实质上相同的观点。

权利要求1仅例举了粉末X-射线衍射图谱的5个强峰的2θ值（即XRPD的衍射峰位置参数），该权利要求概况范围较大，甚至有可能包括了本发明没有制得的其他不可预期的结晶。而权利要求2的衍射峰图谱相当于是将所有可能的衍射峰都列举了出来，保护范围已经缩小到极致，而通过这种缩小范围的方式可能会提高授权几率，虽然后期维权起来绝非易事，但是从某种程度上来说这种权利布局方式仍然具有一定必要性。

4.2 晶型效果实验的重要性

本发明说明书中对于该结晶型苯半水合物的效果仅仅记载了一句“该式I化合物的半水合物的结晶型较非晶型化合物容易分离，且更为稳定。”如此断言式描述性的话，而没有记载任何数据来作证该晶型达到了上述效果，只有论点没有论据，就这样被无效申请人抓到了把柄。

在化合物本身已经公开，并且现有技术对重结晶方法已经给出启示的前提下，化合物新晶型专利的授权在很大程度上就依赖于其能产生何种技术效果，所以申请人在专利中光是寥寥数语阐述其具有较好的效果并不够，还要有实验数据佐证。

虽然在2017年4月1日起施行的《国家知识产权局关于修改<专利审查指南>的决定》中明确了补交实验数据的审查原则，要求“审查员应当予以审查”，但是同样规定了“补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”，所以重要的还是原始专利申请文件所记载的内容。申请人在提交新晶型专利时应当综合考虑专利布局计划以及已经提交的化合物专利，若提早提交申请又提早公开，最终落得奉献于公众的结果，对申请人来说无疑会影响其市场态势。

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